Visually Clean – Zur Sichtprüfung in der Reinigungsvalidierung

Von Arno Bayerl und Wolfgang Woiwode

„Sauber laut Sichtprüfung“ („Visually clean“) ist ein zentrales Akzeptanzkriterium in der Reinigungsvalidierung. Im Dokument PI 006-2 [1] wird im Abschnitt 7.11.3 hierzu ausgeführt:

„No quantity of residue should be visible on the equipment after cleaning procedures are performed. Spiking studies should determine the concentration at which most active ingredients are visible.“

Vorliegende Arbeiten beschreiben Sichtbarkeitsgrenzen um 400 µg/100 cm2 der dort genannten Stoffe [2,3]. Die nach „Stand von Wissenschaft und Technik“ geforderten spiking studies [1] führen wir im Rahmen von Validierungen routinemäßig durch. Wir haben dafür folgende Vorgehensweise etabliert: Edelstahl-Modelloberflächen mit einer Fläche von 250 cm2 mit bekannter Rauigkeit werden durch Sprühen mit definierten Mengen der jeweiligen Trägerlösung beaufschlagt, unter Laminar Flow getrocknet, und unter geeigneten Bedingungen visuell befundet. Die aufgetragenen Mengen wurden zuvor gravimetrisch ermittelt. Das hier vorgestellte Versuchsdesign war wie folgt:

  • Aufgabe von jeweils ca. 0,5 mL Reinstwasser, Methanol und Diethylether durch Sprühen;
  • Aufgabe von ca. 0,5 mL Trinkwasser durch Sprühen;
  • Aufgabe von jeweils ca. 0,5 mL der näher bezeichneten Trägerlösung mit Natriumchlorid, Saccharose, Triamteren und Kolophonium mit den in der nachfolgenden Tabelle angeführten Mengen.
Trägerlösung  Menge [mL]  Gelöster Stoff  Gelöste Menge [µg]
 Reinstwasser  0,53 mL  ./.  ./.
 Methanol  0,76 mL  ./.  ./.
 Diethylether  0,50 mL  ./.  ./.
 Trinkwasser  0,54 mL  bek. Salzfracht  ca. 250
 Reinstwasser  0,55 mL  Natriumchlorid  346
 Reinstwasser 0,54 mL  Saccharose  338
 Methanol  0,61 mL  Triamteren  481
 Diethylether  0,56 mL  Kolophonium  495

>Die Sichtprüfung erfolgte nach Trocknung visuell unter geeigneten Lichtverhältnissen wie Tageslicht, oder arbeitsplatzüblichem Kunstlicht. Reinstwasser, Methanol und Diethylether trockneten rückstandsfrei ab. In allen weiteren Beispielen waren solide Zonen und Rückstände aus verschiedenen Blickwinkeln gut erkennbar. Dabei gelang es auf Grund der Oberflächen­spannung der Lösungen nicht durchweg, die gesamte Fläche von 250 cm2 je Blech gleichmäßig zu benetzen. Dass wir Mengen von etwa 300 – 500 µg pro 250 cm2 durchweg „gesehen“ haben steht damit nicht in Widerspruch zu Literaturangaben „Sichtbarkeitsgrenze ca. 400 µg/100 cm2“ [2,3], da in unserem Versuch einzelne Zonen durch die Eigenschaften der Lösungen stärker konzentriert waren, und wir in den hier dargestellten Beispielen Salze und weitere unterschiedliche Substanzen behandelt haben. Vom Versuchsdesign her hatten wir erwartet, dass die gelösten Stoffe nach Abdampfen der Lösungsmittel schließlich „irgendwo hin“ müssen, und demzufolge auf der Oberfläche sichtbar werden müssten. Das fanden wir bestätigt. Am ehesten hatten wir eventuell für Kolophonium in Diethylether einen nichtsichtbaren, transparenten Film erwartet. Abbildung 6 widerlegt diese Annahme, am homogensten war noch die Verteilung der Saccharose (Abbildung 4).
Eine erste Zusammenfassung ist wie folgt:

  • Die Sichtprüfung ist ein leistungsfähiges Verfahren zum Ausschluss einer oberflächigen Kontamination durch Feststoffe und Salze.
  • Die Akzeptanzkriterien für die hier untersuchten Stoffe können nach unseren Ergebnissen substanzabhängig in einer Größenordnung um 150 µg/100 cm2 festgelegt werden.
  • Mit den hier untersuchten Substanzen ist es uns bisher nicht gelungen, nichtsichtbare, transparente Überzüge zu erzeugen

Als Einschränkung ist anzuführen, dass Edelstahl in der langjährigen Verwendung  nicht immer hochglänzende Oberflächen hat, wie wir sie in den geschilderten Experimenten vorgelegt haben. Im Übrigen „sitzt“ die Kontamination häufig in Ecken, Winkeln und Schweißnähten, die in Sichtprüfungen insgesamt schwerer zugänglich sind. Schließlich gibt es häufig Zonen, die ohne Demontage visuell nicht geprüft werden können: beispielsweise Leitungen, Rohrwindungen, Antriebswellen und Rühr-„Schikanen“. Die Probenahme durch Spülen ist hier unerlässlich, und ebenfalls sollten die Ergebnisse der Sichtprüfung gerade dann, wenn sie unauffällig sind, stichprobenabhängig durch Wischtests abgesichert werden. Die Probenahme insgesamt kann durch Wischen und Spülen vorgenommen werden, die Analysenverfahren der Wahl in der Reinigungsvalidierung sind dann nach unserem Vorschlag die Bestimmung von TOC, pH-Wert, Leitfähigkeit und die Aufnahme der UV-Spektren.

Für die nachfolgende Präsentation wurden mit einer handelsüblichen Digitalkamera Bilder in einem Lichtprüfkabinett nach Ph. Eur. 2.9.20 ohne weitere Hilfsmittel wie polarisiertes Licht aufgenommen. In jeder der folgenden Abbildungen 1 – 6 wird im Bild „rechts“ die  gleiche gereinigte und nicht beaufschlagte Edelstahlplatte als Vergleich mitgeführt.

Literatur

[1]    Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme, Recommendations on Validation Master  Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation, Cleaning Validation, Document PI 006-2, 1. August 2004

[2]    Buscalferri, F., Lorenzen, S., Schmidt, M., Schwarm, H.-M., Anhalt, E., Herzog, R. und Ziegler, R., Bestimmung der Sichtbarkeitsgrenzen von pharmazeutischen Feststoffen auf Edelstahloberflächen, Pharm. Ind. 62, 6, 411-414 (2000)

[3]   Fourman, G. L., Mullen, M. V., Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations, Pharm. Technol. 17 (4) 54 (1993)

Abbildungen

Abbildung 1, Reinstwasser (linke Platte), Vergleich (rechte Platte)

Abbildung 2, Trinkwasser (linke Platte), Salzfracht ca. 125 µg/0,5 mL

Abbildung 3, Natriumchlorid, ca. 300 µg/0,5 mL

Abbildung 4, Saccharose, ca. 300 µg/0,5 mL

Abbildung 5, Triamteren, ca. 300 µg/0,5 mL

Abbildung 6, Kolophonium, ca. 400 µg/0,5 mL

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