Umgebungsmonitoring als Beitrag zur Qualifizierung von Betriebsräumen
für die Herstellung von Arzneimitteln

Von  Wolfgang Woiwode

Schlüsselwörter: Hygienemonitoring, Routinemonitoring, Luftpartikelmessungen, Luftkeimzahlbestimmungen, Oberflächenkeimzahlbestimmungen, Sedimentationsplatten, Druckluftuntersuchung, Stickstoffuntersuchung, Wasseraufbereitungsanlagen, Outsourcing

Key words: Hygiene monitoring, routine monitoring, airborne particle count, airborne total microbial count, sedimentation, pressurized air, nitrogen, purified water, outsourcing

„Betriebsräume und Ausrüstung müssen … geeignet sein …“ AMWHV § 5 (1), „Sie müssen … geeignete klimatische Verhältnisse aufweisen.“ AMWHV § 5 (3). „Zu den Aufgaben der Leitung der Herstellung gehören insbesondere … 3. Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten und der Ausrüstung für die Herstellung“ AMWHV § 12 (1).

Für die Erlangung der Herstellungserlaubnis sind die entsprechenden Qualifizierungen durchzuführen. Dabei gibt es sehr weitgehende Vorgaben für die Herstellung steriler Arzneimittel einschließlich der dort näher beschriebenen Reinheitsklassen (EG-Leitfaden, Ergänzende Leitlinien).

Häufig liegen genaue Beschreibungen der Räumlichkeiten und Klimaanlagen vor mit Details zu Filterklassen, Druckdifferenzen, Luftwechsel, Temperatur und Feuchtigkeit. Diese technischen und physikalischen Daten für sich genommen sind noch kein schlüssiger Beleg der Eignung, weil damit ein durchschnittlicher, luftgetragener Eintrag in das Produkt und die Qualität der Oberflächen noch nicht beschrieben ist. Die Frage ist ja, „was am Produkt“, oder „unten ankommt“.

Die „Eignung“ kann in Betrieben, die nicht sterile Arzneimittel herstellen und bereits über eine Herstellungserlaubnis verfügen, über periodische Routinemessungen in der Umgebungsluft und auf Oberflächen belegt und gesichert werden. Die mit der jeweils festzulegenden Frequenz erhobenen Daten können einerseits die Akzeptanzkriterien bestätigen, und weiterhin zur Feststellung gradueller Änderungen, oder auch zur Beurteilung einer vorgenommenen Optimierung herangezogen werden. Mit diesem Beitrag wird ein derartiges „Routinemonitoring“, oder auch „Hygienemonitoring“ vorgestellt, das insgesamt ausgewogen, ökonomisch und dabei aussagekräftig sein sollte.

Nach unserem Vorschlag können im Herstellungsbereich in Räumen und Fluren jeweils einmal pro Raum gemessen werden:

Partikel in der Raumluft Luft nach Anzahl und Größe und hier mit den relevanten Klassen ≥ 0,5 µm und ≥ 5 µm

  • Gesamtkeimzahl in der Luft
  • Hefen und Schimmelpilze in der Luft
  • Gesamtkeimzahl auf horizontalen Arbeitsflächen und auf Wandabschnitten als Abklatsch
  • Hefen und Schimmelpilze auf horizontalen Arbeitsflächen und auf Wandabschnitten als Abklatsch
  • Sedimentationsplatten.

Bei sorgfältiger Festlegung der Probenahmestellen wird eine stichprobenartige und dabei repräsentative Abbildung der Produktionsumgebung erhalten. Die Ergebnisse können mit bereits etablierten Akzeptanzkriterien abgeglichen werden, andererseits können Akzeptanzkriterien aber auch in Anlehnung an den EG-Leitfaden erstmalig festgelegt, oder überarbeitet werden.

Die Vorgehensweise sollte in einem Plan festgelegt werden. Mit erstmaliger Durchführung sollten die Probenahmestellen für die Folgemaßnahmen der Vergleichbarkeit der Ergebnisse wegen genau beschrieben werden. Die Frequenz der Messung könnte einmal jährlich sein, initial und zum Aufbau der Datenbasis auch in kürzeren Abständen. In Abhängigkeit von der Fragestellung können auch mehrere Messpunkte in einem Raum festgelegt werden, was bis zum „Mapping“, zur vollständigen Kartierung ausgebaut werden kann.

Die hier geschilderten Überlegungen sind nicht neu. Sie sollen aber dazu ermutigen, ein kompaktes Routinemonitoring ausgehend von einem zuvor erstellten Plan zu starten. Nach unseren Erfahrungen kann das geschilderte, vollständige Messprogramm in z.B. 20 Räumen in einem Zeitraum von 6 – 8 Stunden von einer Person durchgeführt werden. Zeit und Kosten bleiben damit überschaubar. Die Ergebnisse schließlich sind realer Bezug und symbiotische Ergänzung der vorliegenden Anlagenbeschreibungen und im Erfolgsfall schließlich der angestrebte Beleg der Eignung.

Dieses Aktionsprogramm kann noch erweitert werden um die Qualifizierung von Druckluft und Stickstoff, da hier in gleicher Weise Partikelmessungen und Keimzahlbestimmungen, aber fallweise auch die Bestimmung z.B. von Öl und Wasser erforderlich sind. Weiterhin können gravimetrische Staubmessungen in die Maßnahmen integriert werden, und schließlich auch das Monitoring von Wasseraufbereitungsanlagen mit allen Zapfstellen. Der Übergang zur Reinigungsvalidierung ist dann nahezu fließend, da hier die Integrität der Umgebungsbedingungen eine der zentralen Voraussetzungen ist.

Zu allen genannten Themen stehen wir Ihnen als Gesprächspartner gerne zur Verfügung, und weiterhin natürlich mit der erforderlichen Messtechnik, eigenem Personal und umfangreichen Erfahrungen aus zahlreichen Maßnahmen, wenn Sie „Outsourcing“ in Betracht ziehen.

 

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