Allgemeine Anforderungen an Pharmawasser und Probenahme
Trilogie Wasser, Teil I, ein Beitrag der TECHPharm GmbH, zusammengestellt von Wolfgang Woiwode
Allgemeines
Wasser zum pharmazeutischen Gebrauch muss mikrobiologische, chemische und physikalische Akzeptanzkriterien erfüllen. Erfüllt sind die Kriterien, wenn die Messwerte innerhalb der spezifizierten Grenzen liegen, eine Übererfüllung gibt es nicht. Anlagenbauer und Betreiber stellen dennoch häufig eine besondere Qualität heraus, wenn insgesamt sehr niedrige Belastungen z.B. bei der Keimzahl und beim TOC-Wert über den Dauerbetrieb der Anlage regelmäßig bestätigt werden. Die Aufgabe der Analytik ist es dabei nicht, mit möglichst niedrigen Nachweis- und Bestimmungsgrenzen und niedrigen Messwerten für sich selbst, oder für Andere zu werben. Aufgabe ist es vielmehr, dem Betreiber, in diesem Beispiel dem pharmazeutischen Unternehmer und der qualified person, zu jedem Zeitpunkt nach Stand von Wissenschaft und Technik gesicherte Ergebnisse zum Anlagenbetrieb und zum hergestellten Rein- und Reinstwasser bereitzustellen. Trendanalysen der ermittelten Kenngrößen sollten dann den stabilen Dauerbetrieb im Erwartungsbereich bestätigen. Aufgabenstellung kann es zum Beispiel weiterhin auch sein, in einem Change Control-Verfahren nach dem Austausch von Komponenten und neuerlichem Anfahren der Anlage den Zeitpunkt zu finden und zu treffen, an dem die Akzeptanzkriterien, und sei es im oberen Grenzbereich, wieder erfüllt sind. Wirtschaftliche und terminliche Aspekte können so im Produktionsplan berücksichtigt werden. Dieses Beispiel zeigt bereits, dass nicht unbedingt sophistische Spurenanalytik, sondern richtige und dabei robuste Untersuchungen benötigt werden.
Anforderungen an die Wasseranlagen
Qualität muss produziert werden. Dies gilt in vollem Umfang für Rein- und Reinstwasser, die Analysenergebnisse können nicht besser sein, als das zu untersuchende Produkt. Bei Neuinstallation ist das Design der Anlage am Pflichtenheft zu orientieren: Produktionsvolumen, Tankvolumen, Materialauswahl, Vorentsalzung, Umkehrosmose, Entionisation, Destillation, Ringleitungen, in-line-UV-Lampen und in-line-Filter zur Sicherung der Keimarmut, und die Bauart der Entnahmestellen und ventile sind festzulegen. Bei neuen Anlagen kann hier Einfluss genommen werden, bei existierenden Anlagen muss man häufig mit dem leben, was man hat. Ein handicap besteht zum Beispiel darin, dass die Vorratstanks wie auch die Ringleitung oft verbrauchernah bei Raumtemperatur installiert sind, was die Migration mobiler Kontaminanten, wie auch mikrobiologisches Wachstum über die Temperatur generell begünstigt. Totvolumina wie auch Stichleitungen sind nach Möglichkeit zu vermeiden, weshalb auch zuvor schon Ringleitungen zitiert wurden. Die Entnahmehähne und ventile müssen nach mechanischen, praktikablen und hygienischen Aspekten ausgewählt werden. Bei Verwendung von Edelstahl für die Tanks und für die Leitungen muss mit rouging der Oberflächen gerechnet werden. Dieser Effekt, der über Partikelbildung bis hin zur Zerstörung von Edelstahloberflächen führen kann, wird durch Sauerstoffarmut des Mediums Wasser begünstigt, so durch Erhitzen und Überschichtung mit Stickstoff.
Die Probenahme
Im stabilen Dauerbetrieb ist eine anlagenspezifische Qualität des produzierten Wassers zu erwarten. Vor deren Untersuchung steht jetzt noch die Probenahme. Es ist dabei nachrangig, welche Qualität in der Anlage drin ist, es ist vorrangig, was beim Verbraucher, bzw. im herzustellenden Produkt ankommt. Eine Diskussion, ob eine in-line-, oder eine off-line-TOC-Messung besser ist, führt daher nicht weiter: die in-line-Messung gibt die Anlagenqualität wieder, die off-line-Messung beschreibt das für die Produktion entnommene Kontingent stichprobenartig. Separate Entnahmeventile in höherwertiger Ausführung als die regulären Entnahmestellen ermöglichen wiederum nur einen direkteren Zugang zur Anlagenqualität. Für die reguläre Entnahme sind sie nicht repräsentativ. In jedem Fall sind die Probenahme über die reguläre Entnahmestelle (Zapfstelle) und die Probe selbst die entscheidenden Bindeglieder zwischen der Anlagenqualität, der Qualität des entnommenen Aliquots, und der Produktion. Diese Qualität ist die über die obligatorischen Untersuchungen zu sichern.
Vorgehensweise
Das System der Probenahme muss zunächst robust sein. Bei der Qualifizierung einer Wasseranlage mit 25 Entnahmestellen mit täglicher Entnahme über 14 Tage fallen ohne Wiederholungen 350 Proben an. Die Probenehmer sind entsprechend zu trainieren, geeignete und qualifizierte Probengefäße müssen bereitstehen. Die Probengefäße sollten geeignete, inerte Materialien, z.B. Glas, und geeignete Verschlüsse aufweisen. Die Probengefäße sind in der Weise zu widmen, dass sie nur für Wasser, Reinwasser (TOC z.B. < 500 ppb) und Reinstwasser (TOC z.B. < 50 ppb) verwendet werden. Zwischenzeitliche Verwendung von kunststoffhaltigen Gefäßen und Verschlüssen für z.B. Methanol, Isopropanol und Ethanol schließt deren weitere Verwendung für Spurenanalysen TOC aus. Die Einflussgrößen müssen bekannt sein: der Vorlauf bei Probenahme ist festzulegen, er hat der regulären Entnahme für die Produktion zu entsprechen. Dies können 1, 3, 5, aber auch 10 und mehr Liter sein. Der Eintrag luftgetragenen Kohlenstoffs [1,2,3] ist zu minimieren. Der Fluss aus dem Ventil sollte laminar sein, die Probengefäße sind strichvoll zu machen, da luftgetragener Kohlenstoff aus dem Dampfraum einer Probenflasche in die Wasserprobe migriert. Isopropanol/Wasser, aber auch handelsübliche Desinfektionsmittel wie auch Ethanol sollten im Umfeld der Probenahme und in den Räumen nicht zeitnah angewendet werden, da abgesehen von einer direkten Kontamination grundsätzlich auch ein Phasenübergang aus der Luft in das Wasser erfolgt [1,2,3]. Die Probenahme für die Mikrobiologie, bei der vorher fast durchweg eine Desinfektion des Hahns vorgenommen wird, und die Probenahme für die chemischen Prüfungen stehen zunächst einmal im Widerspruch. Zuerst sollte die Probenahme für die chemischen Prüfungen vorgenommen werden, und dann erst abgeflämmt, oder desinfiziert werden.
Frequenz der Probenahme
Für die Frequenz der Probenahme gibt es zunächst kein starres Regime. Die Probenahme hat grundsätzlich Stichprobencharakter, das hergestellte und entnommene Wasser muss dagegen zu jedem Zeitpunkt spezifikationskonform sein. So wie beschrieben kann es sinnvoll sein, in der initialen Qualifizierung und im Fall von WFI jede Zapfstelle täglich zu beproben. Bei bestätigter Eignung kann die Frequenz dann auf z.B. einmal wöchentlich reduziert werden. Eine weitere Reduzierung auf z.B. einmal in 14 Tagen, und eine eventuell rollierende Beprobung ausgewählter Zapfstellen liegt in der Verantwortung der Betreiber und letztlich in der Verantwortung der qualified person.
Standzeiten der Proben
Nach vorliegenden Untersuchungen ist eine Standzeit der Proben bis zu mehreren Tagen vor chemischer Analyse unkritisch. Anders als im Fall der mikrobiologischen Prüfungen ist eine Zwischenlagerung im Kühlschrank nicht erforderlich und im Gegenteil nicht sinnvoll: Häufig stehen nur Chemikalienkühlschränke zur Verfügung, deren kalter Schmauch eine Beaufschlagung von Chemikalien im Bereich der Verschlüsse der Probengefäße bedingen kann, die beim Ausgießen die Probe kontaminieren kann. Wiederum nach den Ergebnissen vorliegender Untersuchungen verändert eine Zunahme der Gesamtkeimzahl die Kohlenstoffbilanz in der Probe nicht, da offensichtlich auch bei Keimwachstum keine Metabolisierung zu CO2 erfolgt. Umgekehrt ist es aber nach durchgeführten Modellrechnungen auch nicht möglich, eine Verkeimung von z.B. 10000 KBE/mL direkt über den TOC zu detektieren.
Die Versandkette
Mit Versandkette wird die gesamte Logistik nach erfolgter Probenahe, Zwischenlagerung, Transport zum Labor, und neuerliche Zwischenlagerung vor Analyse bezeichnet. Häufig sind die Umgebungsbedingung bei Handhabung durch einen beauftragten Spediteur nicht bekannt. Die Versandkette ist nach Dauer, mechanischer, chemischer und thermischer Belastung zu validieren. Die beschriebene Komplettbefüllung von Probengefäßen kann bei Einfrieren zum Bersten der Behälter führen. In gleicher Weise führt Transportbruch bei unzureichender Dämmung und Verpackung zum Totalverlust unwiederbringlicher Proben. Schmauch und organische Dämpfe sind so wie im Fall der Kühlschranklagerung bereits beschrieben zu vermeiden.
Wiederverwendung von Probengefäßen
Sofern nicht mit Einweggebinden gearbeitet wird, ist die Wiederverwendung der Probengefäße aus ökologischer und eventuell auch ökonomischer Sicht sinnvoll. Im Fall der Wiederverwendung ist die erforderliche Validierung der Wasch- und Trocknungsschritte vorzunehmen.
Diese Abhandlung unterstreicht die zentrale Bedeutung der Probenahme mit ihrem entscheidenden Beitrag zu der über die Untersuchungen festzustellenden Qualität.
Weitere Bezüge:
[1] Es liegt was in der Luft … der „ubiquitäre“ TOC-Eintrag aus der Umgebungsluft, TECHPharm GmbH, Oktober 2007 [2] Änderung ausgewählter Kenngrößen von gereinigtem Wasser im Kontakt mit der Umgebungsluft, TECHPharm GmbH, November 2011 [3] Reinigungsvalidierung, Henry Gesetz und Diffusion im Zusammenhang mit luftgetragener, molekularer Kontamination, TECHPharm GmbH, Oktober 2011