Seminargespenster Reinigungsvalidierung

Von Wolfgang Woiwode

Gelegentlich tauchen Sie auf: Gespenster. Sie beirren, verstören und verunsichern. Noch schlimmer für uns als Anwender: Seminargespenster! Schlimmer deswegen, weil auch Veröffentlichungen, Vorträge und ganz generell Veranstaltungen den jeweiligen „Stand von Wissenschaft und Technik“ definieren. Und einmal zum „Stand(ard)“ geworden, müssen viele weitere Anwender gelegentlich unangemessene Lasten schultern, oder im schlimmsten Fall des nicht mehr tragbaren Aufwands wegen ganz aufgeben. Damit das nicht zu nebulös wird, ein Beispiel vorweg: in einem Zulassungsverfahren wurde im Zusammenhang mit Restlösungsmitteln ein GC/MS-Screening auf mehr als 100 Lösungsmittel eingereicht. Dabei war im Prozess nur ein Lösungsmittel involviert. Dieses Screening wurde – natürlich? – nicht Stand von Wissenschaft und Technik, so dass diese Investition in die Analytik zahlreichen weiteren Firmen erspart blieb. Nachfolgend sprechen wir denn auch keine Nebel, sondern faktische Aussagen an, auf die wir eben auf Veranstaltungen, oder in messender oder beratender Tätigkeit bei unseren Kunden gestoßen sind – wobei im letzteren Fall die jeweilige Botschaft wiederum oft aus Veranstaltungen stammte. Wir führen hier ausschließlich Beispiele aus der Reinigungsvalidierung an, die wir als eines unserer Kompetenzzentren sehen. Voraus­geschickt sei weiterhin, dass wir niemanden kritisieren und belehren wollen, und keine Anbieter, oder Marktbegleiter angreifen, oder gar diskreditieren wollen. Wir suchen im Gegenteil das offene Fachgespräch. Und wir versichern weiterhin, dass wir für alle Aussagen, die wir hier machen, Belege haben. Und dies sind die Thesen, denen wir gelegentlich begegnen, mit denen wir nicht übereinstimmen, und die wir hier abhandeln.

  • Der TOC als Summenparameter ist ungeeignet zur Beurteilung des Reinigungserfolgs
  • Ein TOC-Grenzwert von 50 ppm in einem post final rinse ist nicht akzeptabel, weil zu hoch
  • Elektropolierte Edelstahloberflächen sind problemlos zu reinigen
  • HPLC ist das Mittel der Wahl für spezifische Rückstandsanalysen
  • Visually clean ist nicht akzeptabel, da es transparente Überzüge gibt
  • Mit Unterschreitung des 10 ppm Kriteriums ist der Reinigungserfolg gesichert
  • Ein Wischtest ist mäanderförmig auszuführen
  • Handelsübliche swab-Bestecke sind zu verwenden

Es ist völlig in Ordnung, wenn diese Themen für Sie nicht zutreffend, neudeutsch: nicht prickelnd sind, dann können Sie gleich hier auf Leistungen, Kompetenz, oder Humor wechseln, sonst eben später. Und hier geht es weiter:

Der TOC ist ein ungeeigneter Summenparameter zur Beurteilung des Reinigungserfolgs

Der Total Organic Carbon (TOC) nach Ph. Eur. 2.2.44 ist spezifisch für organischen Kohlenstoff und damit geeignet zur Rückstandsprüfung auf Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Reinigungsmittel und Kontaminanten. Vorrangig werden wasserlösliche Stoffe abgedeckt. Es gibt aber andererseits Ergebnisse zu Substanzen, die nach Ph. Eur. „Very slightly soluble in water“ sind, und dennoch im Rahmen ihres Löslichkeitsprodukts auffällige TOC-Werte in Wasser liefern. Unter auffällig werden hier Ergebnisse um und oberhalb 10 ppm verstanden. Flankierend kann in wässrigen Proben zur Prüfung auf ionische Rückstände, wobei dies häufig Anorganik ist, zusätzlich die Leitfähigkeit gemessen werden. Kein anderes Verfahren und keine andere Kombination von Verfahren sind derart universell. Alles was Sie hier ausschließen konnten, brauchen Sie mit anderen Verfahren nicht mehr suchen.

Ein TOC-Grenzwert von 50 ppm in einem post final rinse ist nicht akzeptabel, weil zu hoch

TOC-Werte in Spüllösungen sind immer systembedingt, und TOC-Werte in Wischproben sind immer system- und bearbeiterbedingt. Mit unserem Beitrag Es liegt was in der Luft haben wir gezeigt, dass unterschiedliche Umgebungen unterschiedliche TOC-Frachten – nicht: Belastungen – haben. TOC ist eben „ubiquitär“, überall vorkommend. Der luftgetragene TOC meistert Phasenübergänge aus der Luft in die wässrige Phase beim Spülen und Wischen, und sorgt gleichzeitig für die von uns so genannte ubiquitäre Beaufschlagung nicht nur kalter Edelstahl-, Glas- und sonstiger Flächen. Bei der Verarbeitung von etherischen Ölen, Aromen, ethanolhaltigen, oder sonstigen lösungsmittelhaltigen Zubereitungen sind insgesamt höhere TOC-Frachten zu erwarten. Wenn diese noch nicht an die Akzeptanzkriterien für den worst-case-Problemstoff heranreichen, eben weil die Komponenten der Formulierung eher unkritisch sind, können Akzeptanzkriterien von 50 ppm, oder gar 100 ppm darstellbar sein.

Im Beispiel Wasser für Injektionszwecke nach Ph. Eur. sehen wir eine Parallele:  Es ist technisch möglich, Reinstwasser mit einem TOC < 5 ppb herzustellen. Der Grenzwert 500 ppb nach Ph. Eur., Faktor 100 gegenüber dem technisch Machbaren, ist dennoch angemessen, weil er für WFI in Leitungen, Tankanlagen und letztlich abgefüllt in Primärgebinde verschiedenster Materialien gilt. Wenn wir nun 500 ppb (0,5 ppm) als unterste, gar nicht mal unbedingt erstrebenswerte untere benchmark für eine bestimmte Validierung ansehen, und auch hier einen Faktor 100 walten lassen, dann sind wir bereits bei 50 ppm.

Elektropolierte Edelstahloberflächen sind problemlos zu reinigen

Elektropoliert sind Edelstähle nur einmal – nach dem Elektropolieren. Danach beginnt die Erosion, nicht durch Wind und Wetter, sondern durch die Chemie der Nutzung. Rauigkeiten, Fremdatome, Torsion der Gitter durch Energieeintrag, Veränderungen der Chrom/Eisen-Verhältniszahlen in der Oberfläche, Beschädigungen, Migrationsprozesse, wirklich auch hier, veränderte van-der Waals-Kräfte, bis hin zum Rouging bestimmen das weitere Schicksal dieser Oberflächen. Man kann froh sein, diese Landschaften überhaupt reinigen, und danach auch noch wirksam beproben zu können. Reinigen durch Spülen, und Probenahme durch Spülen sind verschwägert. Die Ergebnisse nach rinse können dann auch bei durchaus noch vorhandenen Rückständen komfortabel sein, weil die nach dem Sinner´schen Kreis erforderliche Mechanik in einem reinen Spülprozess unterrepräsentiert ist. Insofern bieten auch elektropolierte Edelstahloberflächen mit Rauigkeiten unter 400 nm hinsichtlich der Reinigung mehr Herausforderungen als Glas mit Rauigkeiten unter 1 nm.  Zu den Wischtests nachfolgend noch mehr.

HPLC ist das Mittel der Wahl für spezifische Rückstandsanalysen

Einverstanden, wenn es um LC/MS, den Evaporative Light Scattering Detector, oder einen anderen spezifischen Detektor geht. Wenn aber in der HPLC ein UV-Detektor verwendet wird, können wässrige, oder alkoholische Proben häufig auch direkt gleich UV-spektrophotometrisch in der 100 mm-Küvette gemessen werden. Das ist ökonomischer, und gibt nach Lambert-Beer die gleichen, oder gar noch geringere Nachweisgrenzen als nach der HPLC-Trennung. Dabei sind die resultierenden Spektren, sofern es überhaupt Banden gibt, eher übersichtlich, da erwartungsgemäß außer bestenfalls einer Substanz im Spurenbereich „fast nichts“ mehr vorliegt.

Visually clean ist nicht akzeptabel, da es transparente Überzüge gibt

Das mag stimmen, dass es transparente Überzüge gibt, aber nicht bei der Verarbeitung z.B. von Gummi Arabicum, Saccharose, Acetylsalicylsäure und Colestyramin! Oder anderen Formulierungen ohne Fette, Öle und Wachse. Für den Fall, dass letztere Stoffe verarbeitet werden, gibt es gute Nachweisverfahren, sprechen Sie uns dazu einfach an. Ansonsten gilt die Vorgabe der PI 006-2, 7.11.3 „Spiking studies should determine the concentration at which most active ingredients are visible.“. Nach unseren Erfahrungen sind dies überraschend niedrige Konzentrationen (Sichtbar sauber).

Mit Unterschreitung des 10 ppm Kriteriums ist der Reinigungserfolg gesichert

Dazu haben wir ein markantes Beispiel: wir dotieren Wasser mit 10 ppm eines handelsüblichen Parfüms, und präsentieren dies im Fachgespräch und in Schulungen mit der Frage: „Es ist unglaublich heiß, Sie haben unglaublichen Durst. Würden Sie dieses Wasser trinken?“.  Das Ergebnis ist fast immer „Halbe/Halbe“, was als Reklamations- oder gar Rückrufquote inakzeptabel wäre. Und dabei riecht man oder frau ja nicht etwa 10 ppm, sondern nur noch das, was von 10 ppm Parfüm in Wasser durch die Grenzfläche Wasser/Luft in die Gasphase „gegangen“ ist.

Ein Wischtest ist mäanderförmig auszuführen

Raster

Das Raster das gelegentlich vorgestellt wird, mag als Vorlage bei der Erfindung des Schachbretts gedient haben. Praxistauglich für Wischtests ist es nicht, allein schon der fehlenden räumlichen Orientierung wegen. Wir empfehlen eine Durchführung „Zug um Zug“ und „Bahn für Bahn“, jeweils benachbart. Und das Erfolgsrezept: „Zwischenspülen, Zwischenspülen, Zwischenspülen“, und dies bei permanenter Rotation des möglichst symmetrischen swab-Bestecks. So lauten die 3 Grundlagen erfolgreicher Wischtests (s.u.).

Handelsübliche swab-Bestecke sind zu verwenden

Es gibt sie, die handelsüblichen swab-Bestecke, deren Verwendung wie die Buchung mancher Veranstaltung oder Beratung gelegentlich nach einem mittelalterlichen Motto vorgeschlagen wird: „Wenn das Geld im Kasten klingt, die Seele aus dem Fegefeuer springt“. Die uns bekannten handelsüblichen swab-Bestecke erfüllen sicherlich die ausgelobten Eigenschaften und damit ihren Zweck. Aus dem Kundengeschehen wissen wir aber auch um die Verwendung von Mulltupfern, „Zahnröllchen“ und unterschiedlichen Vliesen. Auch deren Einsatz ist selbstverständlich völlig korrekt, wenn sie zuvor qualifiziert wurden. Wir empfehlen unsererseits schon lange die Verwendung von handelsüblichen Wattestäbchen. Wattestäbchen „können“ sicher nicht alles, sind aber: symmetrisch, und passen damit in alle Rundungen und Ecken, und sind zur Rotation geeignet (s.o.). Watte ist arzneibuchbeschrieben; die Watteköpfe sind nach unseren Messungen gerade mal mit „ubiquitärem“ TOC beaufschlagt; ein Wattekopf in einen Liter Reinstwasser gegeben führt zu einem TOC-Anstieg deutlich unter 50 ppb (< 50 µg/L); Watte hat ein Saugvermögen von einem Teil Watte zu 30 Teilen Lösungsmittel. In über 50 Schulungen mit mehr als 500 Teilnehmern haben wir mit individuellen Wiederfindungen um und oberhalb 80 % das Leistungsvermögen der Wattestäbchen und natürlich der Teilnehmer belegt. Dabei ist Eignung der Wattestäbe sowohl für die wässrige, wie auch die alkoholische Probenahme gegeben und es gibt fertige Standardarbeitsanweisungen für die Durchführung des Wischtests von uns. Unsere Erkenntnis: 60 Millionen Anwender allein in Deutschland, jetzt allerdings alle Haushalte eingeschlossen, können sich nicht irren. Sie auch nicht, wenn Sie die von uns auf TOC, TN, Leitfähigkeit, pH-Wert und UV-Absorption untersuchten Kontingente verwenden.

Mit unseren Beispielen, immerhin 8, wollen wir Sie ermutigen, sich nicht entmutigen zu lassen. Wir freuen uns auf Ihre Rückmeldung, Fragen und ganz generell, auf die Diskussion. Schließlich bietet sich uns Allen die Möglichkeit, den „Stand von Wissenschaft und Technik“ für uns alle erträglich selbst zu definieren. Machen Sie doch Ihr nächstes Reinigungsvalidierungsprojekt mit Augenmaß und mit uns.

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