Qual der Lichtwahl – Die Photostabilitätsprüfung von Ausgangsstoffen und Zubereitungen in der pharmazeutischen Praxis

Von  Wolfgang Woiwode

Schlüsselwörter: Photostabilitätstest, Photostabilitätsprüfung, Lichtprüfung, ICH Q1B, photochemischer Abbau, Stresstest, Lichtprüfkabinett, Lichtprüfschrank, chemische Aktinometrie, Lichtquellen, künstliches Tageslicht
Key words: Photo stability testing, light exposure, ICH Q1B, photochemical degradation, stress testing, light testing cabinet, actinometry, light sources, artificial daylight

Light testing should be an integral part of stress testing.“ [1].

Diese zentrale Anforderung nach Stand von Wissenschaft und Technik [1] ist vom pharmazeutischen Unternehmer in Wahrung der unternehmerischen Sorgfaltspflicht zu erfüllen. Damit sind Entwickler mit der Qual der Lichtwahl konfrontiert, was wir hier auch gleich mit der Frage nach den Testbedingungen verbinden.

In der „Guidance for Industry“ [1], die hier als bekannt vorausgesetzt wird, werden Rahmenbedingungen und Eckdaten genannt:

Eine forced degradation wird für Ausgangsstoffe und daraus hergestellte, einfache Zubereitungen wie Auflösungen angeführt, sie kann als challenging auch an Fertigprodukten mit und ohne Primärverpackung durchgeführt werden, Temperatureinflüsse können durch mitgeführte Dunkelkontrollen, oft in Aluminiumpapier verhüllte und in der gleichen Belichtung mitgeführte Proben, verfolgt werden.

Eine confirmatory study mit

• Near ultraviolet energy not less than 200 watt hours/square meter,
• Illumination not less than 1,2 million lux hours

wird für die Zubereitungen und die Verpackung angeführt. Weiterhin werden Lampentypen und deren Kombination beschrieben, und die Standards D65, Tageslicht im Freien in Verbindung mit der ISO 10977, ID 65, Tageslicht im Innenraum, und schließlich noch die chemische Aktinometrie für Leistungsmessungen behandelt. An dieser Stelle angekommen soll gleich die praktische Durchführung behandelt werden.

In der pharmazeutischen Praxis werden vorzugsweise Xenon-Hochdrucklampen eingesetzt, und weiterhin die Kombination von Tageslichtleuchten („Neonröhren“) in Verbindung mit UV-Strahlern mit der geforderten Leistung.

Die Xenon-Hochdrucklampe hat ein bekanntes Emissionsspektren, das teils kontinuierlich ist und gleichzeitig isolierte Spitzen bei verschiedenen Wellenlängen aufweist. Die Leistung im nahen UV um und oberhalb 300 nm ist untrennbar mit der emittierten, sichtbaren Strahlung gekoppelt. Die Bedingungen D65 und ID65, unterschiedliche Limitierungen der UV-Strahlung, sind über Glasfilter und Spezialfilter zu realisieren. Für Xenon-Hochdrucklampen gibt es handelsübliche, kalibrierte Messgeräte für die Messung der Bestrahlungsstärke im nahen UV-Bereich, und für Lux-Messungen im sichtbaren Bereich. Durch die Dimension handelsüblicher Xenonstrahler haben die damit bestückten Lichtprüfkabinette ein eher limitiertes Platzangebot.

Tageslichtleuchtmittel und UV-Strahler als Röhren können bedarfsbezogen kombiniert werden. So wie in der Guidance for Industry ausgeführt kann sich der Anwender hier auf Herstellerangaben beziehen, da genaue Leistungsmessungen über den Wellenlängenbereich von 300 nm – 600 nm in Abhängigkeit von der jeweiligen Lampencharakteristik anwenderseitig nicht ohne weitergehenden messtechnischen Aufwand möglich sind. Die Dimension der Röhren erlaubt die Belichtung größerer Flächen und Volumina, z.B. mit einer oder zwei Reihen von Leuchtmitteln in einem Lichtprüfschrank. In dem gegenüber den Kabinetten insgesamt größeren Schrank kann das eine Reihe mit 9 Röhren „vorne“, und eine weitere Reihe mit 9 Röhren „hinten“ sein. In einer Reihe können Tageslichtleuchten und UV-Strahler kombiniert werden, maximal bestrahlt „von vorne“ und „von hinten“ wird ein vertikales Segment genau mittig im Schrank.

Die anwenderseitige Messtechnik kann die erwähnten, auf die Xenon-Hochdrucklampen abgestimmten Prüfmittel, und weiterhin Luxmeter und chemische Aktinometer umfassen. Luxmeter haben häufig eine maximale Sensorempfindlichkeit bei einer bestimmten Wellenlänge mit abfallenden seitlichen Flanken. Signifikante sichtbare Strahlung außerhalb des Maximums wird diskriminiert. Eine stimmige Luxmessung der Xenon-Hochdrucklampe ist mit einem einfachen Luxmeter nicht möglich, auch Tageslichtleuchten mit unterschiedlichen Spektren werden nicht richtig gemessen. Andererseits können mit den xenonspezifischen Prüfmitteln andere Strahlungsquellen nicht stimmig gemessen werden. Die Verwendung  von Chinin-Aktinometern mit Messung der Zunahme der Absorption bei 400 nm erlaubt begleitende Messungen und die Kalibrierung von Lichtprüfeinrichtungen. Die Aktinometer reagieren auf den UV-Anteil der Strahlung, nach unseren Messungen aber auch auf langwelliges Licht oberhalb 400 nm.

Wie kann nun der Anwender mit dieser Vielfalt an Informationen umgehen?

Eine confirmatory study kann unter genauer messtechnischer und aktinometrischer Kontrolle mit der Xenon-Hochdrucklampe ausgeführt werden. Unter Beachtung des Passus „not less than“ kann die Prüfung knapp über das Minimum hinausgehend durchgeführt werden. Eine eventuell gegebene Lichtreaktivität als Reaktion nullter Ordnung läuft zwar auch schon unter diesen Bedingungen ab, Abbau und Nebenprodukte liegen aber möglicherweise noch unter den Akzeptanzkriterien. Mit dem insgesamt „härteren“ Xenonlicht kann die Testdauer auf etwa 8,5 h – 12 h gerafft werden. Die „weicheren“ Tageslichtleuchten bedingen eine Testdauer von 100 h – 150 h Stunden zur Erfüllung des Kriteriums „not less than 1,2 mLuxh“.

Forced degradation umfasst nach unserem Verständnis alle Bedingungen, die über die genannten Mindestanforderungen hinausgehen. Dies kann eine verlängerte bis z.B. verdoppelte Bestrahlungsdauer sein. Weiterhin kann statt ID65 („indoor“) unter den Bedingungen D65 („outdoor“), oder gänzlich ohne Spezialfilter mit jeweiliger Zunahme des UV-Kompartiments bestrahlt werden. Bei der Kombination von Tageslichtleuchten und UV-Strahlern kann für die forced degradation ebenfalls das UV-Kompartiment durch mehr und intensivere UV-Strahler erhöht werden, und insgesamt die Dauer der Lichtprüfung weiter erhöht werden.

„Qual der Lichtwahl?“ war eingangs nur eine einzige Frage. Nicht unbedingt sachdienlich wäre es, wenn es mit und nach der Schilderung der Zusammenhänge jetzt mehr Fragen als Antworten gibt. Aus diesem Grund fassen wir wie folgt zusammen:

• Das Bestreben dürfte prinzipiell sein, eine mögliche Lichtreaktivität zu identifizieren, diese z.B. über die Primärverpackung zu kompensieren, und im Rahmen der Arzneimittelentwicklung die Richtlinie inspektions- und zulassungsfest zu erfüllen.
• Das Bestreben dürfte eher weniger dahingehend ausgerichtet sein, eine gegebene Lichtreaktivität durch eine confirmatory study „knapp an den Limiten“ zu kaschieren. Die Folgen von Wirkstoffabbau und Zunahme der Nebenprodukte dürfte bei nicht auszuschließender lichttechnischer Fehlbehandlung durch den Anwender den pharmazeutischen Unternehmer haftungsrechtlich einholen.
•  Eine richtlinienkonforme confirmatory study kann unter den Bedingungen ID65  z.B. im Xenon-Lichtprüfkabinett messtechnisch und aktinometrisch kontrolliert mit 10 – 20 %iger Übererfüllung der Anforderungen in einem Zeitraum von 10 – 12 h durchgeführt werden.
• Diese Prüfung kann bei gleicher Bestrahlungszeit zunächst unter den Bedingungen D65, und schließlich ohne Spezialfilter zur forced degradation modifiziert werden.
• Der gleiche Versuchsaufbau mit und ohne Spezialfilter kann über eine signifikante Verlängerung der Versuchsdauer auf z.B. 20 h zur forced degradation ausgebaut werden. Ein derartiges Beispiel betrifft „double dose ICH“ mit mehr als 2,4 mLuxH.
• Eine  confirmatory study kann ebenfalls im Lichtprüfschrank mit der Kombination von Tageslichtleuchten und UV-Strahlern durchgeführt werden. Der Vorteil liegt in dem insgesamt höheren Platz- und Volumenangebot. Nachteile können die aufwändigere messtechnische Kontrolle und die insgesamt längeren Belichtungszeiten sein.
• Die Prüfung im Lichtprüfschrank kann über die Erhöhung des UV-Kompartiments und ebenfalls durch Verlängerung der Bestrahlungszeit zur forced degradation ausgebaut werden.

Wir würden uns freuen, wenn Sie Ihre anstehenden Photostabilitätstests für Ihr nächstes Projekt jetzt in einem anderen Licht sehen, und Sie vielleicht auch noch unseren weiteren Beitrag „Heller als die Sonne?“ einsehen wollen.

[1]   Guideline 3AQ18A, previous title: ICH Q1B, „Photostability Testing of New Drug Substances
and Products“, CPMP/ICH/279/95, Legislative basis: Directive 75/318/EEC