Peinlich reinlich – Zur Praxis der Spülmaschinenvalidierung

Ein Beitrag zur Reinigungsvalidierung

Von Wolfgang Woiwode

Key words: Spülmaschinenvalidierung, Reinigungsvalidierung, Medizinprodukte, sauber laut Sichtprüfung, Löslichkeit, Wasseruntersuchungen, Reinraum, CIP, in-situ-Reinigung, Prüfung unter Last

Schlüsselwörter: Laboratory dish washer, washer, cleaning validation, medical devices, visually clean, solubility, investigation of water for pharmaceutical use, clean room, CIP, cleaning-in- place, challenging

Eine maschinelle Reinigung in „Spül-“ und „Waschmaschinen“ ist häufig Bestandteil von Schrittketten im Labor, in der Herstellung von Arzneimitteln und in der Herstellung von Formteilen und Medizinprodukten wie Implantaten. Üblicherweise sind Akzeptanzkriterien für den Status von Laborgeschirr, Laborutensilien, Behältnissen, Ausrüstungsgegenständen, Formteilen und Werkstücken, ganz generell: das Spülgut, nach Reinigung zu etablieren. Dies ist eine Herausforderung, da bei der Vielzahl von Prozessen zahlreiche Stoffe und Stoffgemische, darunter Detergentien und Reinigungsmittel, nach der maschinellen Reinigung als Kontaminanten auf dem Spülgut verbleiben können. Diese sind hier ansatzweise tabelliert:

Denkbare Rückstände Herkunft
 Wasserinhaltsstoffe Speisewasser: Trinkwasser, Gereinigtes Wasser, WFI, Wasser aus „Stapeltanks“
 Wirkstoffe  Komponenten einer Formulierung
 Hilfsstoffe  Komponenten einer Formulierung
 Detergentien  Handelsübliche Reinigungsmittel im Waschprozess
 Lösungsmittel  Leicht- und schwerflüchtige Reinigungsmittel
 Komponenten mit Migrationshintergrund, Weichmacher, Zuschlagsstoffe  Kunststoffe, Dichtungen, Schläuche, Leitungen
 Bohrflüssigkeiten  aus der Metallverarbeitung
 Schleifflüssigkeiten  aus der Oberflächenbearbeitung
 Antikorrosiva  aus Metallverarbeitung und Passivierung
 Konservierungsmittel  aus der Oberflächenbearbeitung

Es ist nicht machbar, für alle hier genannten Rückstände und deren Abbau- und Hydrolyseprodukte quantitative und spezifische Analysenverfahren im Spurenbereich zu entwickeln und zu validieren. Andererseits soll an dieser Stelle nicht Aussichtslosigkeit beschrieben werden. Mit diesem Beitrag sollen im Gegenteil Lösungen angeboten werden.

Der Validierungsplan kann zwei alternative Vorgehensweisen oder deren Kombination beschreiben:

1.    Die indirekte Befundung mit Untersuchung des Speisewassers und der Spüllösungen, vorzugs­weise des „final rinse“.

2.    Die direkte Befundung der gereinigten Objekte.

In Abhängigkeit vom Prozess kann eine Validierung in einigen Fällen mit dem Beleg abgeschlossen werden, dass eines oder mehrere der Kriterien für gereinigtes Wasser im „final rinse“ erfüllt ist oder sind. So ist es gängige Praxis, die letzte Spülung mit Wasser mit der Unter­schreitung einer zuvor festzusetzenden Leitfähigkeit unterhalb von 4,3 µS/cm bei 25 °C zu beenden. Dabei stellen die Rückstände, die im final rinse dann eventuell noch gefunden werden, nicht die gesamte Kontamination dar, weil sie ja mit der Waschflotte ausgetragen wurden.

Noch anspruchsvoller ist es, Kenngrößen für denkbare Kontaminanten direkt auf Oberflächen und Objekten zu definieren, und auf diese im Rahmen der Validierung zu prüfen. In diesen Fällen sind die Oberflächen der gereinigten Objekte, z.B. von Messkolben, Kunst­stoff­verschlüssen, Anlagen- und Formteilen mit einem geeigneten Lösungsmittel zu desorbieren. Das Eluat ist anschließend zu untersuchen. Nach unserem Vorschlag sollten zunächst globale Analysenverfahren herangezogen werden:

Analysenverfahren Medium Kontaminanten
 Sauber laut Sichtprüfung  Wasser, Methanol, Hexan  Partikel, Fasern, Färbungen
 pH-Wert, Leitfähigkeit  Wasser  dissozierte Verbindungen, Salze
 UV-Spektrophotometrie  Wasser, Methanol, Hexan  UV-aktive Chromophore
 Gesamtkohlenstoff  Wasser  Organische Verbindungen
Gesamtstickstoff  Wasser  Stickstoffhaltige Verbindungen
 Laserlichtblockade  Wasser, Methanol, Hexan  Nichtsichtbare Partikel
 Gaschromatographie  Wasser, Methanol, Hexan  Organik und Lösungsmittel
 Mikroskopie  Nach Filtration  Nichtsichtbare, sichtbare Partikel
 Elektronenmikroskopie  Nach Filtration  Elementanalyse, Partikel und Fasern
 Keimzahlbestimmungen  Wasser, Oberflächen  Keimzahlen, Sporen, Hefen, Pilze
 LAL-Test  Wasser  Pyrogene

Mit Hinsicht auf anstehende Projekte sind dem Design, der Technik und den Ideen praktisch keine Grenzen gesetzt. Voraussetzungen aus unserer Sicht sind:

1.    Erfahrungen in der Auswahl der Prüfobjekte;

2.    Erfahrungen in der Beladung für die Spülmaschinenvalidierung;

3.    Erfahrungen in der Desorption der Prüfobjekte;

4.    Kenntnis der Einflussgrößen wie Beitrag der Probengröße [1] und der ubiquitären Belastung [2] aus der Raumluft;

5.    Beherrschung der Gaschromatographie, der Gesamtkohlenstoffbestimmung und der UV-Spektrophotometrie im Spurenbereich mit Bestimmungsgrenzen um und unter 50 ppb;

6.    Erfahrungen in der gezielten Kontamination der Prüfobjekte zum Beleg des Reinigungserfolgs als challenging innerhalb der Validierung;

7.    Erfahrungen in der Interpretation der Ergebnisse.

Die weitere Herausforderung besteht dann darin, für den jeweiligen Prozess die geeigneten Kenngrößen und deren Grenzwerte als Akzeptanzkriterien für die Reinigungsvalidierung festlegen. Für ausgewählte Parameter haben wir das getan, aus wissenschaftlichen und ökonomischen Gründen „mit Augenmaß“ [3].

Die Untersuchungen betreffend sollten nach unseren Erfahrungen zunächst die „einfachen“, globalen und noch dazu eher ökonomischen Analysenverfahren in Betracht gezogen werden: die Sichtprüfung [4] die Bestimmung der Leitfähigkeit und des pH-Werts, die Gesamt­kohlenstoff­bestimmung und die UV-Spektro­photometrie. In vielen Fällen kann eine Spül­maschinen­validierung bereits auf der Basis dieser Daten erfolgreich abgeschlossen werden.

Nachdem einige der zuletzt genannten Methoden ganz oder teilweise an das Medium Wasser gebunden sind, soll an dieser Stelle ein weiteres Seminargespenst [5] gebannt werden:

– Spülprozesse und Beprobungen, in denen Wasser verwendet wird, haben den Nachteil, dass Stoffe, die in Wasser schwerlöslich sind, nicht erreicht werden. (?)

Das Bannen, der Exorzismus, ist durch handwerkliche Arbeit schnell erledigt: Das folgende Spektrum von Triamteren, das laut Arzneibuch „very slightly soluble“ in Wasser ist, wurde  aufgenommen – in Wasser (!):

Die laut Löslichkeitsprodukt im jeweiligen Medium, hier Wasser, gegebene Löslichkeit im Spurenbereich ist demnach für jeden „schwerlöslichen“ Stoff im Einzelfall zu prüfen. Mit teils erstaunlichen Ergebnissen, weil „Löslichkeit“ nicht nur die laut menschlicher Wahrnehmung schnelle Auflösung eines Stücks Würfelzuckers im Kaffe beinhaltet, sondern, wie gezeigt, auch das Herausspülen von Triamteren mit Wasser. Und dann ist da ja noch die Leistungs­fähigkeit der Reinigungsmittel. Als Beispiele für  CIP-Prozesse, die hier nicht weiter behandelt wurden, seien hier die P3-cosa®-Produkte [6] genannt.

An dieser Stelle angekommen sei nur angeschnitten, dass zur Spülmaschinenvalidierung natürlich auch die Fest­legung auf das oder die Reinigungsmittel und die sorgfältige Parametrierung eines einzigen, oder mehr­erer Waschprogramme gehört. Und weiterhin sind für das jeweilige Verfahren der Validierungsplan und schließlich der Validierungsbericht mit Bestätigung der Validität der Spülmaschinenreinigung zu erstellen. Die Einwertung der Technik schließlich, der Maschinen, der Befüllungsgrade, der Schleusen und der Reinräume, wurde hier nicht weiter behandelt.

Unser Anliegen ist es, Ihnen mit diesem Beitrag für neue Projekte eine Ideenbörse zur Verfügung zu stellen. Laufende Validierungen betreffend können Sie in einem bench-marking abgleichen, „wo Sie mit Ihrem Programm stehen“. Vielleicht überlegen Sie auch, was Sie noch ergänzen oder kürzen können. Zu Allem, was wegen der Kürze des Beitrags hier nur zwischen den Zeilen steht: Bitte befragen Sie uns zu diesen Themen, zu den Akzeptanzkriterien, zu den Plänen, zu den Berichten und natürlich zur praktischen Durchführung.

Weitere Bezüge:

  1. Zur Eignung von Borosilikatflaschen für die Probenahme und den Probentransport im Rahmen der Reinigungsvalidierung, TECHPharm GmbH, 2005
  2. Es liegt was in der Luft – der „ubiquitäre“ TOC-Beitrag aus der Umgebungsluft
  3. 3.Erwartungswerte, Einflussgrößen, und Akzeptanzkriterien von TOC, UV-Absorption, pH-Wert, Leitfähigkeit und Gesamtkeimzahl nach Probenahme rinse und swab mit Wasser, Beitrag zur Grenzwertfindung im Rahmen der Reinigungsvalidierung, TECHPharm GmbH, 6
  4. Visually clean – zur Sichtprüfung in der Reinigungsvalidierung
  5. Seminargespenster Reinigungsvalidierung
  6. P3-cosa® ist ein Warenzeichen der ECOLAB Deutschland GmbH

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