Brummer in der Raumluft ? – Partikelanalysen in Injektabilia und WFI nach Ph. Eur. 2.9.19 und USP <788>

Von Ulrike Steiner und Wolfgang Woiwode

Key Words: Ph. Eur 2.9.19, USP <788>, nichtsichtbare Partikel, Subvisible Particles, Laserlichtblockade, Light Blockage, Systemeignungstest, System Suitability Test, SST, Laminar-Flow-Einheit, Sicherheitswerkbank

Das Verfahren der Laserlichtblockade (Light Obscuration Particle Count, Light Blockage) nach Ph. Eur. 2.9.19 und USP <788> ist eine arzneibuchbeschriebene Methode zur Bestimmung nichtsichtbarer Partikel in Injektabilia, Infusionslösungen sowie Wasser für Injektionszwecke (WFI) und hat in den Arzneibüchern Vorrang gegenüber dem lichtmikroskopischen Verfahren (Microscopic Particle Count Test). Zum Erreichen valider Ergebnisse ist eine Kontrolle der Umgebungsbedingungen unabdingbar; hierzu gehören die sorgfältige Reinigung der benötigten Glasgeräte sowie die Überprüfung der vorgesehenen Hilfsmittel wie Pipetten, Spritzen, Magnetrührstäbchen etc. sowie des filtrierten Wassers im Rahmen eines Systemeignungstests. Die Durchführung der Prüfungen in einer Laminar-Flow-Werkbank ist nicht von den Arzneibüchern vorgeschrieben, wird jedoch von der Ph. Eur. und der USP empfohlen: „The test is carried out under conditions limiting particulate contamination, preferably in a laminar flow cabinet“.

Wir haben nun untersucht, welchen Einfluss der Einsatz einer Laminar-Flow-Einheit auf die Qualität der Partikelmessungen hat. Dazu haben wir mit unserem Partikelmessgerät HIAC 9703 (HACH Ultra Analytics) Systemeigungstests

  • in einer Laminar-Flow-Einheit in Betrieb,
  • in einer ausgeschalteten Laminar-Flow-Einheit sowie
  • außerhalb der Laminar-Flow-Einheit in der Laborumgebung

durchgeführt. Im Rahmen des Systemeignungstests nach Ph. Eur. werden 5 x 5 ml Wasser vermessen, wobei die Anzahl der Partikel ≥ 10 µm in 25 ml nicht höher als 25 sein darf. Da die Partikelgrößenklasse ≥ 25 µm gleichfalls arzneibuchrelevant ist, haben wir zusätzlich diese Größenklasse und informativ die Größenklassen ≥ 2 µm und ≥ 5 µm bei unseren Untersuchungen berücksichtigt. Die untenstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse in Form der Mittelwerte:

Systemeignungstest Kumulierte Counts
Ph. Eur. 2.9.19 / USP
Messbedingungen:
≥ 2 µm in 5 x 5 ml ≥ 5 µm in 5 x 5 ml ≥ 10 µm in 5 x 5 ml ≥ 25 µm in 5 x 5 ml
Laminar-Flow-Einheit in Betrieb * 48 9  2  1
Laminar-Flow-Einheit außer Betrieb * 60  15 6 2
Ohne Laminar-Flow Einheit in der Raumluft in der Laborumgebung **  43  12  6  -1
Vorgaben der Ph. Eur. und der USP  Max. 25  -0,02

* Stichprobenumfang n=20 Chargenproben; ** Stichprobenumfang n=15 Chargenproben

Die Daten zeigen, dass unter allen drei getesteten Umgebungsbedingungen der Systemeignungstest erfüllt wird, wobei dies für den Mittelwert und alle Einzelwerte gilt. Die Durchführung der Messungen unter Einsatz einer Laminar-Flow-Einheit ergibt niedrigere Partikelzahlen, aber auch die Messungen in der Laborumgebung liefern Ergebnisse, die innerhalb der Spezifikationsgrenze für den Systemeignungstest liegen.

Im Zusammenhang mit den Messungen außerhalb der Laminar-Flow-Einheit haben wir die partikuläre Fracht der Raumluft am Standort des Partikelmessgerätes HIAC 9703 an unterschiedlichen Tagen mit unseren Partikelmonitoren DEHA LD 28 (DEHA Haan) und Met One MO 3313 (Met One Instruments) gemessen:

Partikelmessung in der Raumluft Kumulierte Counts
Partikelmonitor: > 2 µm pro m3 > 5 µm pro m3 > 10 µm pro m3
DEHA LD 28 281.131 47.916 13.322
Met One MO 3313 91.055 9.004

Diese Ergebnisse zeigen für die Größenklasse > 10 µm Partikelzahlen um 10.000/m3. Wir hielten es für lohnend der Frage nachzugehen, ob diese Partikel > 10 µm in Anlehnung an das „kosmische Bombardement“ in Form eines „atmosphärischen Bombardements“ die Integrität der Probe und der Messung gefährden können. Die Umrechnung am Beispiel der genannten Zahlen zeigt jedoch, dass bei 10.000 Partikeln > 10 µm/m3 im Durchschnitt gerade mal 1 Partikel pro 100 cm3 verbleibt. Diesem Partikel fehlt im Gegensatz zu den kosmischen Geschossen zudem kinetische Energie, da Partikel in der Raumluft, sichtbar in einem gebündelten Lichtstrahl bei ansonsten dunklem Hintergrund, „im Raum schweben“. Eine Überwindung der Phasengrenzfläche Luft/Wasser ist damit für die messbereite Lösung nicht zu erwarten, da ja auch Wasserläufer der Oberflächenspannung wegen nicht „einbrechen“. Bilder zu diesem Phänomen sind in Wikipedia zu finden.

Aus Sicht der oben genannten Ergebnisse und Zusammenhänge wäre der Einsatz einer Laminar-Flow-Einheit also verzichtbar. Andererseits ist ein Prinzip der GMP die Vorbeugung und Vermeidung insbesondere auch bei der Vorbereitung der Glasgeräte und der Messung. Bei grenzwertigen Ergebnissen z.B. in WFI könnten die geringfügig höheren Findungen außerhalb einer Laminar-Flow-Einheit bereits ein OOS-Ergebnis bedingen. Weiterhin führen wir die Prüfung auf nichtsichtbare Partikel auch an hochwirksamen Substanzen wie z.B. Zytostatika durch. Daher erfolgt die Bestimmung nichtsichtbarer Partikel bei TECHPharm GmbH grundsätzlich in einer Laminar-Flow-Sicherheitswerkbank, die neben dem empfohlenen arzneibuchkonformen Produktschutz auch Mitarbeiterschutz bietet.

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